Omstreeks 1300 werd in het Cuijkse gedeelte van Brakel een kapel gebouwd ter ere van de heilige Agatha. Hieraan werd in 1315 een aflaatbrief verleend door de hulpbisschop van Luik. Verscheidene bisschoppen aan het pauselijk hof te Avignon gaven daarna in 1342 nog een uitgebreide aflaatbrief, zodat de kapel, gelegen in het zuidelijk gedeelte van de parochie Cuijk, niet zonder aanzien is geweest. Dirk van Horn, heer van Perweis, schonk in 1367 deze kapel — in zijn functie van voogd van de minderjarige Jan V van Cuijk — aan de Orde van de Kruisbroeders. Johannes van Rulmunde trad als bemiddelaar op, en er zijn aanwijzingen dat hij wellicht tot het kruisbroederenklooster van Asperen in het Land van Arkel behoorde. Op 2 februari 1371 had de definitieve overdracht plaats van de kapel met het recht van collatie door heer Dirk van Perweis, waarbij de pastoor van Cuijk het recht van presentatie van het altaar van de heilige Agatha overdroeg. In 1374 werd deze laatste overdracht nader geregeld, onder voorwaarde dat de kruisbroeders aldaar een ruimere huisvesting dienden te maken en de eredienst met het koorgebed moesten verzorgen. Willem van Doernen schonk aan de kleine communiteit het eerste stuk land, vlak bij de kapel gelegen. In 1378 en 1379 bekrachtigden de meerderjarig geworden Jan V van Cuijk en de pastoor van Cuijk de afstand van hun rechten van collatie en presentatie, waarbij bepaald werd dat de kruisbroeders van St.-Agatha voortaan aan de moederkerk van Cuijk een tijns van 18 pond per jaar verschuldigd waren. Alles werd bekrachtigd door de aartsdiaken van Kempen-land en door kardinaal-legaat Pileus.

De bescheiden kloosterstichting nam weldra toe in bloei en welvaart. Gebrek aan bronnen geven ons geen duidelijk beeld, doch bij de reformatie binnen de Orde van de Kruisbroeders in 1410 diende het klooster van St.-Agatha als voorbeeld. Gedurende de gehele vijftiende eeuw en een groot gedeelte van de zestiende eeuw nam ook het grondbezit van het klooster door schenking of aankoop gestaag toe. Door schenkingen van de familie die Groet van vele goederen uit de Hantert ontstonden de kloosterhoeven de Paaij, de Heytrack, de Kamer en de Huij of de Drogen. In 1486 werd de hoeve de Dodenberg verworven. Aldus behoorde het grootste gedeelte van het grondgebied van het gehucht St.-Agatha aan het klooster. Onder Haps verwierf men verder de hoeve de Laar-akker. Hieraan kunnen nog worden toegevoegd talloze losse stukken land onder St.-Agatha, Cuijk, Haps, Oeffelt, Beugen, Linden, Mook en andere plaatsen. Bovendien had men van de heer van Haps een stuk peelgrond onder Wanroij. Vrij afzijdig lagen de hoeven de Daalse hof onder Hatert en het Dal onder Malden. Op het St.-Stevenskerkhof te Nijmegen had men nog een paar huisjes. Alles bijeen besloeg het onroerend goed enkele honderden hectaren. Hierbij kwamen nog de tienden onder St.-Agatha, geschonken door de hertog van Gelre, en het recht van half veergeld op het veer te Katwijk.

Tot de troebelen van de tweede helft van de zestiende eeuw verliep voor het klooster alles zonder schokkende gebeurtenissen. Behoudens het uit een begijnhof gegroeide tertiarissenklooster van Mariagraf te Grave was St.-Agatha het enige klooster in het Land van Cuijk. De bibliotheek groeide en het archief werd zorgvuldig bijgehouden in een inventaris. De tachtig-jarige oorlog heeft het klooster niet onberoerd gelaten. Sauvegardes van beide partijen konden plundering en verwoesting niet verhinderen. Vooral de Spaanse bezetting van het kasteel te Middelaar richtte grote vernielingen aan. Door de andere partij werden in 1579 vele boekwerken gevorderd voor de pas opgerichte universiteit van Leiden. Door dit alles verlieten de kruisheren met uitzondering van een paar broeders het klooster en vestigden zich tijdelijk te Oeffelt en later te Gennep. Deze laatste stad brandde in 1597 bijna geheel af, waarbij vele meegenomen roerende zaken van de kruisheren verloren gingen. Nadat een plan om naar Nijmegen te vertrekken door de reductie van de stad in 1591 verijdeld was, ging men over tot de aankoop van een refugiehuis in de Hoofschestraat te Grave. Dit bleek van korte duur te zijn, daar de nieuwe gouverneur de kruisheren na de verovering van de stad in september 1602 ondanks het capitulatieverdrag het verder verblijf ontzegde. Nu volgde gedurende enkele jaren voor de kruisheren een zwervend leven, en de communiteit scheen te verlopen. De prior vestigde zich weer met een paar broeders in Gennep in de onmiddellijke nabijheid van de ruïnes van hun oud klooster.

Pas omtrent 1609 bij de aanvang van het twaalf-jarig bestand keerde men schoorvoetend naar het klooster van St.-Agatha terug. Bij de wederopbouw werd steun van prins Maurits ondervonden. Een gebrandschilderd raam, dat zich thans in het Rijksmuseum te Amsterdam bevindt, getuigt nog hiervan. Onder het prioraat van Henricus Waltheri Verheyen mocht het klooster zich weer in een redelijke bloei verheugen. Tot uit Holland kwamen leerlingen naar de Latijnse school. De retorsieplakkaten van 1637 veroorzaakten nog een tijdelijke uitwijking naar Kranenburg, doch dit was van korten duur.

De vrede van Munster in 1648 betekende voor het klooster geen aankondiging van een periode van rust en vrijheid. Stadhouder Willem II had als heer van het Land van Cuijk het oog laten vallen op de geestelijke bezittingen en probeerde door toedoen van zijn schout en rentmeester de goederen van het klooster in de wacht te slepen. Nogmaals weken de kloosterlingen uit, nu naar het kasteel te Middelaar op een steenworp afstand. Enkele broeders of knechten bleven achter om de oogst zo goed mogelijk binnen te halen. Het lukte hen tenslotte om van het domein of de Raad en Rekening van Zijne Hoogheid een paar stukken land rond het klooster te pachten. Langzamerhand keerden de kruisheren naar St.-Agatha terug. In 1652 werd van regeringswege aan iedere conventuaal een toelage verstrekt van 100 gulden per jaar, en in het najaar van 1653 kreeg men de gelegenheid om de eigen goederen bij wijze van admodiatie in pacht te verwerven. Gedurende meer dan twee eeuwen werd dit contract van admodiatie verlengd. Wel legden de kruisheren direct na het noodgedwongen aangaan van dit contract notarieel vast, dat men deze admodiatie slechts onder dwang had getekend, doch in feite had men zowel door het aanvaarden van de alimentatie als door het aangaan van het contract staatsrechtelijk van de kloostergoederen afstand gedaan. Slechts enkele goederen, gelegen onder Mook en Middelaar, Heijen, Castenray en Horst, deels later aangekocht, vielen niet onder het contract, daar ze buiten het gebied van de Republiek der Verenigde Nederlanden gelegen waren.

Vanaf 1653 tot aan de inlijving bij het Franse keizerrijk onder Napoleon verliep het leven in het klooster betrekkelijk rustig. Het contract van admodiatie werd telkens, soms na enige moeite, hernieuwd. De hiertoe ingediende rekesten geven een te zwart getekende situatie. Als we hier tegenover de grote uitstaande kapitalen stellen, schijnt alles nogal te zijn meegevallen. Het verbod tot het aannemen van nieuwe leden vormde intussen een voortdurende bedreiging voor het voortbestaan. Ontduiking en een paar maal een opschorting zorgden echter voor vers bloed. Voortdurend werd contact onderhouden met andere kruisherenkloosters van de Maas-en Rijnprovincie, zoals Emmerik, Venlo, Roermond, Wegberg, Wickraedt, Hohenbusch en Schwarzenbroich, en in de achttiende eeuw eveneens met Uden. Ook met het klooster te Maaseik onderhield men nauwe betrekkingen. De rampzaligheden van het beleg van Grave in 1674 en de strooptochten van troepen van diverse pluimage in de Spaanse Successieoorlog in de jaren 1708-1711 vormden een ware plaag. In 1737 brandden bovendien nagenoeg alle bijgebouwen van het klooster tot de grond toe af.

In het voorjaar van 1793 verbleven de Fransen even te Cuijk, om zich sedert de herfst van 1794 voor bijna twintig jaar als heer en meester te gedragen. Aanvankelijk betekende dit iets meer vrijheid. Onder keizer Napoleon werd de toestand bedenkelijker. Ondanks het decreet van 3 januari 1812, waarin alle geestelijke instellingen op het gebied van de voormalige Bataafse Republiek werden opgeheven, slaagde men erin het contract van admodiatie te doen verlengen. Intussen kon men niet verhinderen dat in de zomer van 1812 vele roerende zaken gevorderd werden en naar de prefectuur in 's-Hertogenbosch verscheept. Het merendeel van de boekwerken ontsprong de dans door ze bij omwonenden te laten onderduiken.

Het jaar 1814 bracht niet de verwachte vrijheid. Koning Willem I vernietigde het contract van admodiatie en stond het aannemen van nieuwe leden niet toe. Pas na enige jaren kon de admodiatie worden hernieuwd. Het klooster was het uitsterven nabij, toen koning Willem II in 1840 vlak na zijn troonsbestijging het verbod tot het aannemen van novicen introk.
Het ministerie van Financiën besloot in 1849 vele domein-goederen van de hand te doen, waaronder die betreffende het klooster van St.-Agatha. Heftige protesten van de kant van prior S. W. Gielen volgden. Uiteindelijk werden de kruisheren in de gelegenheid gesteld om voor een vrij billijk bedrag hun vroegere goederen in koop te verwerven. Na vele voorstellen over en weer werd dit plan door de Tweede Kamer in 1864 verworpen. Een langdurige touwtrekkerij volgde nog, waarin de kruisheren in hun opvatting van gelijk te hebben door enkele bekwame advocaten soms werden gestijfd. Een tussenoplossing was achteraf bij een meer soepele houding denkbaar geweest. Nu besloot de Staat tot een definitieve veiling over te gaan van de voormalige geadmodieerde goederen. Het geschil tussen de Staat der Nederlanden en het klooster werd tot voor de Hoge Raad voortgezet. Het was te voorzien dat het klooster juridisch aan het kortste eind zou trekken. Morele overwegingen van enkele honderden jaren oud wegen bij een proces minder zwaar. In 1887 kwam een minnelijke schikking tussen beide partijen tot stand, waarbij het klooster er nog behoorlijk goed af kwam. Het grootste gedeelte van de hoeven en landerijen verviel aan de Staat. Het kloostergebouw met de kerk en de beide bijbehorende hoeven alsmede de hoeve de Paaij, de kloosterpeel en enkele losse stukken land vielen aan het klooster ten deel.
De verdere lotgevallen van het klooster laten we buiten beschouwing, daar dit een geheel nieuwe periode betreft.